深圳院kelvin kl wong(黄建龙)研究员在发掘心房颤动机制方面上建立了新的心脏模型
心房颤动（atrial fibrillation，af）是临床常见的心律失常之一,具有较高的致残率和致死率。目前为止，影响因素的多样性和测试方式的差异性，导致我们很难理解心颤真正的机制和原理。那么，我们在科学上应该如何探讨这个研究?本项目主要由中国科学院深圳先进技术研究院的kelvin wong研究员团队与四川大学华西医院的朱达医师的团队合作开展，研究内容框架如图1所示。
图1 齿轮架构图为kelvin wong团队研究内容框架
研究指出心房重构与af的发生和维持密切相关，心房重构主要包括心房电重构与结构重构。心房电重构发生在af早期，表现为离子通道功能改变，心房肌细胞动作电位时程与有效不应期明显缩短，增加af易感性。af电重构可进一步导致结构重构，而这一改变又进一步加重af，从而导致恶性循环，为临床af类型（阵发性、持续性和永久性af）的演变打下基础。
研究表明，心房纤维化被认为是心房重构的重要标志，主要因为在心肌组织中，凋亡的心肌细胞死亡后不能再生新细胞，相反，成纤维细胞会增殖以填补空隙。邻近心肌间质纤维化部位的瘢痕形成，可阻止心肌修复，并易发生心律失常。心房肌组织不同程度的纤维化是心房结构重构最突出的改变特点。(如图2)
图2 左心房异常的流体力学信号导致心房纤维化的发生，a健康状态，b间质纤维化状态，c 替代纤维化状态。
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图3 医学成像技术分类
mri是利用核磁共振原理，依据能量在不同结构环境中不同的衰减情况，在外加磁场内，用探测器检测信号并输入计算机，经过转换处理在电脑上显示图像。由于其具有良好的软组织对比分辨率、扫描视野大、可获得各方位和角度的斜断面图像等优点，成为主流医学成像方式。与ct成像相比，mri成像清晰且无辐射，在某些组织和部位成像显示更明显，不易产生噪声干扰，无需介入即可成像；与us成像相比，mri成像更清晰，噪声影响小，在分割方面表现更好。图3从左至右依次是mri成像图、ct成像图和us成像图。从图3中可以看出超声图像质量差，ct图像质量有所改善，但ct对人体有伤害，mri成像清晰且对身体伤害较小，所以一般临床上更倾向于使用mri作为临床诊断标准。
kelvin wong团队心血管研究课题组分工
图4 团队课题组分工
团队主要进行心血管研究，团队下设三个课题组（如图4所示），分别进行de-mri技术研究、4d flow mri技术研究和rte技术研究，而动物实验主要通过与华西医院进行合作。每个团队都在国际期刊上发表了顶级杂志的文章，描述了基于4d flow mri成像的左心房流体力学变化介导的心房结构重构在心房纤颤的发生与发展作用及机制以及基于4d 磁共振和超声弹性成像技术的心房纤维化在心房颤动中的作用及机制。
延迟增强磁共振（de-mri）技术
延迟增强磁共振（ delayed enhancement mri，de-mri）技术是分析房颤患者心房纤维化即结构重构的有效技术。正常心肌与纤维化组织对钆对比剂的吸收及排泄动力学存在差异是de-mri显像的机制。由于心肌纤维化组织内的毛细血管密度下降而导致钆清除时间相对延长，心肌纤维化组织内钆浓度的增加可使t1缩短，从而在最终de-mri图像中，正常心肌信号显示为暗信号，而心肌纤维化组织显示为亮信号，通过三维重建获得心肌图像进行定量分析。
基于四维流场磁共振技术（4d-flow mri）
近年来基于四维流场磁共振技术（4d-flow mri）技术的问世，使得对于在体大血管及与心腔内血液流体力特性的学研究有了质的飞跃。与传统的二维相位对比磁共振技术（2d-pc mri）相比，4d-flow mri通过测量三个方向的流速编码和单向的流动补偿编码来进行四点扫描，从而获取图像信息。在三个空间维度中的每一个具有速度信息的时间分辨3d成像已经证明了心脏内流量定量的可靠性和准确性。相比于2d-pc mri，4d-flow mri 可以对流体体积定量，且有更好的可重复性，多种流体参数据，可以更好的进行回顾性分析。目前4d-flow mri可视化方法已经有效地识别了诸如主动脉，颈动脉、脑血管患者左心房内的各种管腔中的血流异常变化，精确的计算出血管及心腔内不同区域流场的速度，流体力学方向，以及局部血管壁所承受的血流剪切应力。
我们得出的心脏的血流特性，基于相位对比度磁共振成像或造影超声心动图。然后，基于生物流体场和派生的流动参数，我们将实现一个心内室可视化系统加上血流动力学指标为流动检查，具体流程如如图5所示。
图5 相位对比mri或超声造影技术进行流量可视化和涡度的生物流体力学参数的推导，壁面剪切应力和压力梯度，作为生物制剂的健康指标
实时超声弹性成像技术（rte）
实时超声弹性成像技术用变换的色彩覆盖于传统的 b 型图像上, 通过组织在产生的弹性形变来反映正常或异常组织的弹性应变能力,从而反映组织的弹性特征。
rte测量方法。实验动物均常规建立静脉通道，麻醉状态下且给予心电监护。肌形变显像在客观评价心室功能的基础上，对获得有临床价值的信息具有重要作用。实时超声弹性成像技术（rte）是一种利用超声射频数据提取心肌局部变形场的心肌变形成像方法。rte利用心肌的自然收缩和松弛作为应变估计的机械刺激。如图6所示，a心肌的径向和纵向应变可视化结果，b心肌的轴向应变可视化结果。
图6 a心肌的径向和纵向应变可视化结果，b心肌的轴向应变可视化结果
基于超声技术采集心腔内的血流速度，采用自动分割方法对左心房的漩涡进行识别。我们以cnn网络为基础，创新性设计了一种专门用于识别心腔内漩涡的ivd-cnn网络（如图7所示）。
图7 所提出的漩涡识别网络体系结构
随着计算机计算能力的不断提高，卷积神经网络已在计算机视觉领域得到广泛应用，并取得了突破。建立了一个受u-net启发的完全卷积网络，以实现医学图像的端到端目标和背景分类。
图8 所提出的ra-unet网络体系结构
团队构建犬的慢性房颤动物模型，分析无创体表心电标测和有创心外膜心电标测系统采集的心电信号的相关性。我们通过经颈静脉介入（图10）和右外侧开胸小切口（图11）两种方法建立快速起搏右心房的犬慢性房颤模型
图9 经颈静脉介入路径构建右心房快速起博犬的慢性房颤模型
图10 经右侧胸部小切口构建右心房快速起搏犬的慢性房颤模型
研究结果证明了我们的128导联体表电位标测系统采集房颤电位信号的可靠性。
血流动力学参数的分析：对血流动力学的分析，我们可开发涡强度指标作为我们的疾病的血流动力学的健康指标的贡献，即心肌梗死。其他指标可以基于同样的源流量，如壁面剪应力、压力梯度等，最后阶段提取信息，并利用统计分析和特征集分类框架，以支持临床诊断和健康评估。这框架可以集成在一个临床环境中的简洁和全面的诊断。
nf-kb介导炎症信号通路在不同类型房颤模型心房组织中表达及其与流体力学信号相关性研究。采用获取的心房组织样本，测定出的nf-kb表达及活性程度，并结合第一部分研究中获取的不同区域心房纤维化程度，流体力学改变特性，心房电生理重构程度，以及心房细胞炎症反应程度进行深入的相关性分析。
kelvin wong研究员，课题负责人，本项目中总体负责和协调实施，指导算法的设计，尤其是分割、流体力学、深度学习模型的算法设计与指导。朱达主任，课题的医学负责人，负责临床指导、协调和应用管理。彭礼清博士，在本项目中主攻医学影像图像的采集和处理。杨志刚博士，在本项目中主攻医学影像图深度学习算法的研究，以及de-mri技术。王浩宇硕士，在本项目中主攻运用4d flow mri技术。陈毅工程师，参与了深度学习算法的研究。郑惠敏助理工程师，参与了深度学习算法的探索。朱喜亮博士，参与了深度学习算法的探索。王昌淼博士，参与了深度学习算法的探索
实质性参与了本项目的人员还包括本单位多名博士和硕士研究生：其中王昌淼、张晓东、徐锦萍、苏李一磊四位博士生主要4d flow mri技术、血管分割和深度学习部分；陈宏宇、包学志、陈铭林、蒋晟、刘旭辉、魏建华、伍海涛、徐紫云等几位硕士主要负责项目中的图像重建、流体力学、de-mri技术、图像配准、生物分析等工作；张燕霞助理负责日常的财务及科研档案管理工作。
研究得到国家自然科学基金委、中国科学院深圳先进技术研究院等相关部门的资助。
